A acção apostólica e intrépida do cónego, Dr. Mendes dos Santos tornou-se tão notável, que em 9 de Dezembro de 1915 o Papa Bento XV nomeou-o Bispo de Portalegre, diocese desorganizada, a carecer de Prelado que a levantasse do marasmo.
Preparou-se para o episcopado com um retiro em Ciudad Rodrigo (Espanha), merecendo relevância alguns dos propósitos que então fez :
« 1º – ser todo da Diocese ; 2º – fazer uma hora de oração cada dia ; 3º – manter as actuais práticas de piedade ; 4º – viver modestamente ; 5º – não me poupar, quando se trate do bem dos diocesanos, sobretudo do bem das almas ; 6o – trabalhar sem ruído e, auando a glória de Deus o não exija, procurar que não conste o que por Deus se vai fazendo, na Diocese ; 7o – ser sinceramente amigo dos padres, mostrar que os estimo e procurar captar-lhes a confiança, com os olhos em Deus e só em Deus ; 8o – não transigir com abusos, mas não recorrer a meios violentos, senão no fim de ter esgotado todos os meios suasórios e de mansidão cristã ; 9º – afastar com delicadeza, mas com enérgica persistência, toda a interferência de seculares na colocação de sacerdotes e no regime e administração espiritual das igrejas ; 10o – esforçar-me por não exigir dos meus cooperadores sacrifícios a que não me sujeito ; 11º – sem faltar às leis da delicadeza e das conveniências, evitar visitas amiudadas de mera cortesia ou distracção ; 12º – evitar cuidadosamente que se possa dizer que o bispo tem medo e, por isso, deixa de cumprir este ou aquele dever ; 13o – não tomar nenhuma resolução importante sem primeiro orar e consultar, havendo tempo, pessoa prudente e virtuosa ; 14º – pôr acima de todas as considerações e conveniências os direitos de Deus e das almas. Dizer a mim mesmo: a Deus quer isto ? Pois bem, vamos para diante, custe o que custar ; 15º – ter horas certas, sobretudo no que respeita a serviço de interesse público ; 16º – procurar que a minha casa seja edificante pela piedade que ali reine ; 17o – acostumar-me a edificar o meu próximo pelas minhas conversas particulares. Para isso impregnar-me do espírito de Jesus Cristo e viver só para o Divino Mestre ; 18o – confessar-me todas as semanas e ter uma direcção seguida de consciência ; 19o – sem provocações imprudentes e sem exibicionismos pretenciosos, arrostar generosamente com as perseguições e mesmo a prisão, quando veja que isso convém para a glória de Deus ; 20o – com os olhos em Deus, esforçar-me por ser afável, manso e humilde com todos, pequenos e grandes, como Jesus quer ; 21º – ser igual para todos e afastar cuidadosamente do meu espírito toda a parcialidade ou preferência, que não assente no mérito real das pessoas. »
Foram estas normas sábias e santas que orientaram os 39 anos de episcopado de D. Manuel Mendes da Conceição Santos, tornando-o pujante de fé e fecundo de obras.
A sagração episcopal realizou-se a 3 de Maio de 1916, na igreja do Carmo, a maior de Torres Novas, sendo sagrante D. António Mendes Belo, Cardeal Patriarca de Lisboa, e consagrantes D. Manuel Vieira de Matos, já então Arcebispo Primaz de Braga, e D. José Alves Matoso, Bispo da Guarda.
Nos apontamentos desse memorável dia anotou na sua agenda :
« Consagração do meu episcopado ao Sagrado Coração de Jesus e a Maria Santíssima. Oxalá eu seja um bispo segundo o coração de Deus ! Outra ambição não tenho. Viver e morrer por Jesus ! »
Apesar do ambiente antireligioso de então não ser propício, a entrada de D. Manuel Mendes da Conceição Santos, na Sé de Portalegre, em 7 de Maio de 1916, domingo do Bom Pastor, revestiu-se de grandiosidade e entusiasmo, « recepção que foi um triunfo para a Igreja », escreveu na sua agenda.
O novo Bispo veio encontrar a diocese de Portalegre inteiramente desarticulada, sem Paço Episcopal e sem Seminário, de que o seu sucessor D. António Moutinho fora esbulhado, sofrendo mesmo o exílio. Desde logo, porém, devotou-se, com toda a paixão do seu primeiro amor de Bispo à amada esposa, a Igreja Portalegrense, que quis « entregar virgem e casta a Jesus Cristo », conforme se lê nas notas que escreveu durante o retiro para o episcopado.
Apenas cinco anos incompletos pôde dedicar ao seu novo campo de apostolado ; mas, em tão curto espaço de tempo, grandioso se pode apelidar o trabalho desenvolvido pelo novel Présule na reorganização da Diocese.
Espalha a semente da palavra de Deus a mãos rotas, não só nas visitas pastorais, que fez a quase toda a Diocese, como em festas, tríduos, novenas e, na 'cidade de Portalegre, nos domingos do Advento e da Quaresma, e em todos os dias dos meses de Maria e do Sagrado Coração de Jesus.
Adquire os jornais A Juventude e 0 Distrito de Porta1egre a Nun'Alvares, este, hoje ainda, órgão oficioso da Diocese com o título de O Distrito de Portalegre. Funda o Boletim de Portalegre.
A formação do Clero foi a sua preocupação obsediante. Enquanto não conseguiu fundar um Seminário Diocesano, enviou os seu seminaristas para os Seminários de outras dioceses e reunia os candidatos ao sacerdócio em casa do Arcipreste de Mação, núcleo do futuro Seminário, que ao ser nomeado Arcebispo de Evora deixaria fundado na casa que a ilustre Família Paquito Rebelo generosamente pôs à sua disposição para esse efeito, em Gavião.
Nas visitas pastorais procurava fundar o Apostolado da Oração e a Associação das Filhas de Maria em todas as freguesias. Mas foi principalmente o apostolado da caridade que irradiou do seu compassivo coração de Bom Pastor, fundando Conferências de S. Vicente de Paulo (em Portalegre presidia às suas reuniões na modesta casa da Rua da Mouraria, que servia de Paço Episcopal) e as Damas de Caridade. Ficou memorável a sua acção caritativa por ocasião da terrível epidemia da pneumónica, em 1918, organizando Comissões de Senhoras para assistirem os órfãos e as viúvas ; presidindo à Comissão Executiva, organizada pelo Governador Civil de Portalegre e destinada a socorrer todos os doentes e necessitados ; pedindo, ele mesmo. de porta em porta, a favor das vítimas da terrível epidemia ; distribuindo tudo o que tinha pelos pobres e visitando e confortando os enfermos.
